Steroid yapıda olmayan anti-inflamatuar ilaçların (NSAİİ'ler) inflamasyonu hafiflettiği uzun zamandır bilinmekte ve klinikte kullanılmaktadır. NSAİİ?ler; romatoid artrit, akut ateş gibi inflamasyonun neden olduğu çeşitli hastalıkları tedavi etmenin yanı sıra günlük yaygın ağrıları da giderebilmektedir. NSAİİ'ler, siklooksijenazların (COX enzimleri) aktivitesini rekabetçi bir şekilde inhibe ederek inflamatuvar mediatörlerin aşağı yönlü biyolojik dönüşümüne müdahale ederler. Ancak, seçici olmayan NSAİİ'ler, COX-1 ve COX-2'nin eşzamanlı inhibisyonu nedeniyle sadece anti-inflamatuar ve analjezik aktivite gibi istenilen etkilerinin yanında sindirim sistemi hasarı ve trombosit fonksiyon bozukluğu gibi ciddi yan etkilere de neden olurlar. Seçici COX-2 inhibitörü NSAİİ'ler ise sadece COX-2'yi inhibe ederken, COX-1 tarafından katalize edilen prostaglandinlerin gastrointestinal sistem ve trombosit üzerindeki koruyucu etkisini etkilemez, böylece gastrointestinal yan etki riskini büyük ölçüde azaltırlar. Bu nedenle, bu tür yan etkileri azaltabilen seçici COX-2 inhibitörlerinin keşfedilmesi çalışmalarında şimdiye kadar geliştirilmiş seçici COX-2 inhibitörleri, inflamatuvar hastalıklar için en yaygın tedavi seçeneği olmuştur. Ancak, COX-2 seçici bileşiklerde de sıklıkla kardiyovasküler bozukluğun potansiyel yan etkileri, olası kalp krizi, kan pıhtılaşması ve inme riskinde artış gibi ciddi olumsuzlukların tespit edilmesi, bu ilaçların güvenli bir şekilde kullanımını kısıtlamaktadır. Bu yüzden seçici ve daha düşük yan etkilere sahip COX-2 inhibitörü yeni bileşiklerin geliştirilme ihtiyacı günümüzde de artarak devam etmektedir.
Şimdiye kadar geliştirilen ve yüksek COX-2 seçici bileşikler arasında selekoksib (yan etkilerine rağmen günümüzde kullanılmaktadır) etken bileşiğinden hareketle birçok pirazol türevi geliştirilmiş ve bu bileşiklerin selekoksib bileşiğine kıyasla COX-2 enzimi üzerinde daha yüksek selektivite ve çeşitli inflamasyon modellerinde neredeyse selekoksib kadar etkili anti-inflamatuvar aktivite görülmüştür. Bu verilerden hareketle, sunulan bu proje kapsamında literatürde bildirilen selekoksib benzeri pirazol türevleri araştırılmış ve bu bileşiklerin COX-2 enzimi ve anti-inflamatuvar aktivite üzerinde kapsamlı yapı-aktivite ilişkileri incelenmiştir. Literatür bilgileri derlenerek COX-2 seçicilik için bir literatür modeli oluşturulmuş ve bu modele uygun yeni karbonitril sübstitüe tiyazolil-pirazol hibrit yapıları tasarlanmıştır. Tasarlanan 54 farklı bileşiğin COX-1/2 kristal yapılarındaki aktif bölge ile kenetlenmesi moleküler doking programı ile araştırılmış ve COX-2 seçiciliği en yüksek 19 bileşik seçilerek bu projenin hedef bileşikleri oluşturulmuştur. Tasarlanan bileşiklerden ikisi sentezlenerek yapıları karakterize edilmiş ve COX-1/2 inhibitör etkinliği in vitro test edilmiştir. Sonuçlar, sentezlenen bileşiklerin gerçekten de COX-2 seçiciliğinin yüksek olduğunu göstermiştir. Bu bilgilerden hareketle önerilen bu proje kapsamında, seçici COX-2 enzimi inhibitörü, yüksek anti-inflamatuvar etkiye ve geniş terapötik indekse sahip olabilecek yeni hibrit yapıda öncü bileşik(ler) geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Bu amaç doğrultusunda, seçici COX-2 inhibitörü selekoksib?den hareketle tasarlanmış karbonitril sübstitüe tiyazolil-pirazol hibridizasyonu ile oluşturulan ve literatürde bilinmeyen 19 yeni molekülün sentezinin gerçekleştirilmesi, yapılarının aydınlatılması ve bunların COX-1, COX-2 inhibisyonu ile anti-inflamatuvar parametreler NO, TNF-a, IL-1ß, IL-6 ve PGE2 düzeylerine etkisinin in vitro test edilmesi amaçlanmaktadır.
