İnsülin reseptör substrat proteinleri (IRS) insülin sinyalinin temel adaptör molekülleridir. Hücresel etkilerini insülin ve insülin büyüme faktörü reseptörlerinin (IGFR) aktivasyonu aracılığıyla göstermektedirler. Aile elemanlarından IRS1 ve IRS2 insanda yaygın ifade gösterirken, IRS4 karaciğer, timus ve beyin gibi dokularda dokuya özgü ifade göstermektedir. IRS aile elemanları aynı dokuda aynı anda ifade edilseler de özgün tirozin fosforilasyon motifleri sayesinde farklı sinyal yolaklarının aktivasyonunu gerçekleştirerek farklı hücresel fonksiyonların regülasyonunu sağlamaktadırlar. Özgün fosforilasyon tirozin motiflerine ek olarak; IRS1 ve IRS2 proteinlerinden farklı olarak IRS4 sinyal regülasyonunu sağlayan SHP2 fosfotaz bağlanma bölgesi içermemektedir. Bu nedenle çalışmalar IRS4’ ün ilk sinyal yolağını aktive ettiğini ancak bu etkinin tirozin fosfataz tarafından durdurulamadığını öne sürmektedir. Pan-kanser çalışmasında IRS4 ifade artışı farklı kanser tipleri ilişkilendirilmiş olup, pan-kanser geni olarak da adlandırılmıştır. Aynı zamanda hepatoblastoma hücrelerinde IRS4’ ün PI3K/AKT yolağı aracılığıyla hücre proliferasyonunu ve migrasyonunu arttırdığı gösterilmiştir.
İnsulin ve IGFR sinyalleri Glioblastoma Multiforme (GBM) gelişimde oldukça önemli rol oynamaktadır. GBM en yaygın görülen ve agresif beyin tümörlerinden bir tanesidir. Bugüne kadar IRS4’ ün GBM hücrelerinin sağkalımları üzerine dair bir çalışma bulunmamakla beraber proje konusu olan IRS4’ün GBM hücrelerinin sağ kalımında rol oynayabileceğini düşündüren ip uçları aşağıda sunulmaktadır.
- Glukoz metabolizmasının beyinde oldukça önemli olması
- IRS4‘ ün protein yapısında IRS1 ve IRS2’ den farklı olarak fosfataz bağlama noktasının olmaması,
- IRS4 gen kopya sayısındaki ve ifadesindeki değişimlerin kanser gelişiminde oldukça önem taşıması,
- PI3K sinyal yolağının uyarılmasında oldukça etkin rol oynaması ve doku spesifik olarak beyinde ekspresyon göstermesi
Bu bilgiler ışığında bu projenin amacı IRS4 proteininin GBM hücrelerinin sağ kalımındaki rolünü belirlemektir.
